한국제약바이오협회

출처: 바이오인 

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인공지능과 구조 기반 신약개발: 기회와 도전 과제

◈ 목차

• 1.배경: 컴퓨터를 이용한 구조기반 신약개발

• 2.연구 동향: 인공지능의 접목을 통한 도약

• 3.향후 과제

• 4.맺음말: 인공지능 신약개발 연구 동향

1. 배경: 컴퓨터를 이용한 구조 기반 신약개발

가. 구조 기반 신약개발의 의미와 중요성

  ① 의미와 중요성: 원리를 이용한 신약 개발

약물은 어떻게 우리 몸에서 작용할까? 현대 생물학이 정립되면서 우리가 알게 된 사실에 따르면, 다수의 질병은 단백질의 기능 저하 또는 과다·과소 발현으로 발생한다. 우리가 알고 있는 약물들 중 대다수는 바로 해당 질병을 일으키는 표적 단백질과 결합하여 그 기능을 조절한다. 약물의 작동방식은 크게 두 가지로, 하나는 표적 단백질의 기능을 억제하는 것이고, 다른 하나는 증진하는 것으로, 단백질의 어느 위치에 약물이 붙는지에 따라 앞서 말한 방식이 대개 달라진다. 그렇지만 공통 조건이 있는데, 바로 어떤 위치가 되었든 약물이 표적 단백질과 충분히 강하게 결합해야 한다는 것이다.

여기서 구조 기반 신약개발의 원리가 등장한다. 구조 기반 신약개발이란, 약물과 표적 단백질의 결합을 분자 구조 측면에서 직접적으로 고려하여 이상적인 약물을 찾아내고 설계하는 방법을 뜻한다. 하지만 어찌 보면 너무나도 당연한 이런 원리가 기존에는 활용되지 못했다. 단백질의 구조를 몰랐기 때문이다. 그래서, 전통적인 신약개발 과정에서는 경험적으로 또는 수많은 시행착오를 통해 약물을 “발견”할 수 있었다. 구조 기반 신약개발은 현대 생화학의 원리에 기반하여, 신약개발에 소요되는 비용과 시간을 획기적으로 절감할 수 있도록 도와준다.

나. 컴퓨터를 이용한 구조 기반 신약개발

  ① 전체적인 과정

위에서 간단히 그 원리를 설명했지만, 사실 구조 기반 신약개발 과정이 그렇게 단순한 것은 아니다. 우선 표적 단백질을 찾아내야 하고, 어디에 어떤 약물이 결합해야 원하는 기능(저해 또는 증진)을 잘 수행할지 알아야 한다. 무엇보다도, 어렵게 찾아낸 약물이 우리 몸에 해롭지 않을지, 어떤 식으로 합성 및 보존이 가능할지 등등 여러 가지 요소를 모두 검증한 뒤에야 약물로서 쓰일 수 있게 된다. 특히 약물 발굴 단계에서 우리는 수많은 경우의 수를 고려해야 하는 문제에 봉착하게 된다. 인체에는 2만여 개의 단백질이 있으며, 화합물은 줄이고 줄여도 최소 수억 종류는 된다. 우리는 궁극적으로는 2만여 개 단백질 중, 단 한개 표적 단백질의 특정 부위에만 결합하는 화합물을 수 억 개의 화합물 후보군 가운데서 찾아내야 한다. 모래사장에서 바늘 찾기이다. 여기서 컴퓨터의 역할이 등장한다.

컴퓨터가 구조 기반 신약개발에 활용된지는 40년이 넘게 되었다. 1982년 UCSF Dock[1]이 등장하여, 표적 단백질과 화합물 사이의 결합을 컴퓨터를 통해 시뮬레이션하는 이른바 “리간드 도킹”이 가능해졌다(리간드라 함은 단백질에 붙는 분자를 통칭하는 단어로, 여기서는 주로 화합물을 의미한다). 이 방법은 기본적으로는 “만약 두 화합물이 결합한다면 어떤 구조로 붙을 것인가”에 대한 예측을 제공한다. 이후로 시간이 지나고 발전을 거듭하여, 위에 언급한 신약개발의 여러 요소 가운데 “어떤 약물이 붙어야 원하는 기능을 잘 수행할지”, 즉 다수 화합물의 결합 가능성을 비교해 주는 툴로 발전하였다. 이를 컴퓨터 공간에서 다수의 화합물을 스크리닝한다는 측면에서 “가상 탐색”이라고 칭하며, 현재 컴퓨터 기반 신약개발에서 중추적인 역할을 수행하고 있다. 컴퓨터만 충분히 많이 있고 예측력이 정확하다면, 현실에서는 모두 다루는게 거의 불가능한 경우의 수 문제를 컴퓨터에 맡길 수 있게 되었다.

이와 동시에, 신약개발의 다른 단계에 해당하는 표적 단백질 발굴, 약물의 물성 및 합성 가능성을 평가하는 목적으로도 컴퓨터 방법은 지속적으로 발전해 왔다. 리간드 도킹과는 달리 해당 주제들은 구조 기반으로 표적 단백질과 화합물의 관계를 보는 것은 아니다. 이를테면, 표적 단백질 발굴은 대개 순수한 생물학의 영역이며, 이를 돕는 컴퓨터 방법은 주로 생물 정보학에서 비롯된다. 마찬가지로 약물의 물성 및 합성은 순수한 화학의 영역으로, 화학 정보학 기반의 컴퓨터 방법들이 이를 보조하고 있다. 이 글에서는 구조 기반 신약개발의 핵심 키워드인 표적 단백질-화합물 상호작용에 초점을 맞추도록 하겠다.

(중략)

[BioINPro 140호] 바이오신약(Biologics)_인공지능과 구조기반 신약개발-기회와 도전과제.pdf587.46KB